Ruolo negli alcolisti del trasportatore del glutammato degli astrociti
GIOVANNA REZZONI & ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 07 maggio 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’assunzione abituale di alcool etilico, anche quando non è in questione la dipendenza da etanolo, può causare e peggiorare una estesa gamma di disturbi. Se è vero che negli ultimi 40 anni i casi di danno epatico da alcool accertato, dalla steatosi e dalle forme di epatopatia alcoolica intermedia fino alla cirrosi epatica, in molti paesi si sono ridotti di numero o si sono stabilizzati, è pur vero che forme di consumo alcolico non convenzionale sono diventate sempre più frequenti. L’impiego di alcool per ridurre gli effetti di eccitazione di stimolanti psicomotori, in cocktail di droghe o per contrastare la sintomatologia delle crisi di astinenza, nel profilo della poli-dipendenza, sono ormai comuni, non più solo tra i giovani. Il disturbo da uso di alcool o alcool use disorder (AUD) è fra i disturbi psichiatrici più diagnosticati al mondo ed ha un peso non trascurabile sulla salute pubblica, con risvolti socioeconomici sempre più spesso rilevati e studiati nei paesi occidentali. Secondo il global status report su alcool e salute dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2014, l’uso dannoso di alcool etilico è responsabile del 5,9% di tutti i casi di morte al mondo. In più, il 5,1% del totale globale di patologie e danni è ascrivibile all’alcool (misurato in DALY, disability adjusted life years).
Le basi neurobiologiche dell’AUD costituiscono un argomento di elevata complessità, ma si può sicuramente affermare che la fisiopatologia del circuito cortico-striatale ha un ruolo notevole contribuendo in modo significativo allo sviluppo del comportamento caratterizzato dall’assunzione compulsiva di bevande a base di etanolo. Per tale motivo la ricerca sulle basi molecolari del disturbo si è particolarmente concentrata sui sistemi neuronici appartenenti al circuito che collega la corteccia cerebrale ai nuclei dello striato alla base dell’encefalo[1].
Numerose e approfondite indagini sono state condotte sui sistemi neurotrasmettitoriali cortico-striatali, in particolare analizzando le variazioni nei mediatori dopamina, GABA e glutammato, e nella distribuzione, espressione e funzione dei loro recettori nella condizione di AUD e in altre forme di addiction. Tali studi, grazie a numerose scoperte spesso passate inosservate a causa del limitato raggio del loro impatto neurobiologico, cominciano a delineare un quadro abbastanza preciso di alcune delle basi molecolari delle alterazioni all’origine delle varie manifestazioni cliniche della psicopatologia da etanolo. Ma questa ricerca, insieme con l’accertamento di nuovi elementi e la definizione di nuove nozioni declinabili in termini di fisiologia neuronica, ha anche rivelato una considerevole e non più trascurabile mole di dati che riguarda la partecipazione a queste alterazioni di cellule della glia e, in particolare, degli astrociti.
Jennifer R. Ayers-Ringler e i colleghi Jia, Qiu e Choi hanno pubblicato una rassegna dei maggiori studi in questo campo, evidenziando l’importanza della proteina che trasporta il glutammato nelle cellule dell’astroglia.
(Ayers-Ringler
J. R., et al., Role of astrocytic
glutamate transporter in alcohol use disorder. World Journal of Psychiatry 6 (1): 31-42, 2016).
La provenienza degli autori è la seguente: Neurobiology of Disease PhD Program, Mayo Graduate School, Mayo Clinic, Rochester MN (USA).
L’importanza quantitativa del glutammato nella fisiologia del sistema nervoso centrale è facilmente intuibile, se si pensa che l’80-90% dei neuroni ed una percentuale simile di tutte le sinapsi del cervello impiega l’acido glutammico come neurotrasmettitore. Questo aminoacido bi-carbossilico partecipa a molte importanti reazioni e la sua formazione è un tipico step sia del metabolismo del glucosio sia di quello dei carboidrati; è precursore del GABA (acido γ-aminobutirrico) negli interneuroni inibitori e della glutammina nelle cellule gliali; è costituente di proteine e peptidi, quale il glutatione, che rappresenta una delle difese più importanti contro lo stress ossidativo.
Non è superfluo ricordare che lo studio di proteine di trasporto del glutammato ha una storia nobile che si fa risalire al concetto di “un sistema efficiente, concentrato e dipendente dall’energia per il trasporto del glutammato nel cervello”, formulato da sir Hans Adolf Krebs[2] e collaboratori sulla base di studi condotti su sezioni sottili di tessuto cerebrale. Questi e numerosi altri studi successivi su preparati istologici di tessuto encefalico hanno fornito evidenze convincenti sull’esistenza di trasportatori ad alta affinità per il glutammato: una dimostrazione che fu strumentale per la scoperta del ruolo di neurotrasmettitore di questo aminoacido bicarbossilico (Danbolt, 2001)[3]. Per metodi e natura degli studi degli inizi, il trasporto del glutammato fu ritenuto strettamente associato ai neuroni glutammatergici. Successivamente, la dimostrazione della captazione di alta affinità del glutammato in preparazioni di cellule gliali e in colture primarie di astrociti, ha mostrato con evidenza che le cellule astrogliali hanno un ruolo importante nel trasporto del glutammato. Le molecole trasportatrici GLAST (EAAT-1) e GLT-1 (EAAT-2) sono di gran lunga quelle maggiormente espresse nell’encefalo, con GLAST più espressa nel cervelletto che nel proencefalo e GLT-1, al contrario, più concentrata nel proencefalo (Danbolt, 2001; Gegelashvili & Schousboe 1998).
Tutte le cellule dell’encefalo, gliali e neurali, contengono glutammato sia nel citosol che nei mitocondri del corpo cellulare e dei suoi prolungamenti; nei neuroni glutammatergici la molecola è concentrata all’interno delle vescicole sinaptiche. La presenza di specifiche molecole proteiche trasportatrici del glutammato si rileva nei compartimenti cellulari neuronici e gliali. Negli astrociti si trovano le proteine trasportatrici EAAT1 e EAAT2 (excitatory amino acid transporter 1 e 2); nei terminali sinaptici dei neuroni glutammatergici EAAT2; nelle spine dei dendriti EAAT3 e, particolarmente nelle spine dendritiche delle cellule di Purkinje del cervelletto, EAAT4 (Danbolt, 2001).
La concentrazione del glutammato nel citosol non è particolarmente elevata, pertanto l’accumulo della molecola nelle vescicole richiede l’intervento di proteine trasportatrici specifiche o VGLUT (vesicular glutamate transporter). VGLUT1 e VGLUT2 sono tipicamente presenti nelle vescicole dei neuroni glutammatergici, VGLUT3 è presente anche in neuroni che adottano altre molecole trasmettitrici; VGLUT1 e VGLUT2 sono state rilevate anche in popolazioni di astrociti.
L’importanza delle cellule dell’astroglia nella fisiologia sinaptica del sistema nervoso centrale, e del cervello in particolare, è ormai bene stabilita e il concetto di sinapsi tripartita, in cui ai due elementi neuronici pre- e post-sinaptico si aggiunge l’elemento gliale, da anni è oggetto di insegnamento nei corsi di neurobiologia. Solo di recente, però, con l’eccezione di pochi gruppi di ricerca, si sono indagate le basi neurobiologiche del disturbo da alcool focalizzando l’attenzione sul ruolo delle cellule astrogliali.
Una delle funzioni principali degli astrociti è la protezione dei neuroni dall’eccitotossicità. Questo compito è assolto grazie alla rimozione delle molecole di glutammato in eccesso dallo spazio intersinaptico e perisinaptico mediante la proteina trasportatrice degli aminoacidi eccitatori tipo 2 (EAAT-2). Studi recenti hanno accertato l’importanza di questo trasportatore chiave tanto nella dipendenza da alcool quanto nella sindrome di astinenza alcoolica, anche se la sua regolazione è oggetto di studi che si prevedono lunghi e complessi.
Storicamente, lo studio della farmacoterapia del disturbo da uso di alcool (AUD) è stato orientato principalmente all’ottenimento di variazioni dell’attività dei recettori del glutammato. Ma, osservano Ayers-Ringler e colleghi, sembra che i tempi siano maturi per dirigere l’attenzione verso i trasportatori dell’aminoacido: recenti evidenze cliniche hanno confermato quanto rilevato dalla ricerca neurobiologica su animali, ossia che la regolazione dell’omeostasi del glutammato contribuisce alla gestione efficace del recupero da AUD.
Gli autori della nota ringraziano
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invitano alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] L’argomento è stato discusso con la professoressa Nicole Cardon.
[2] Medico e biochimico tedesco, Premio Nobel nel 1953, noto soprattutto per la scoperta del ciclo degli acidi tricarbossilici, al centro del metabolismo di tutte le cellule, e indicato appunto coll’eponimo: “Ciclo di Krebs”.
[3] L’indicazione bibliografica dettagliata di questa rassegna di Danbolt, come degli altri articoli di cui si cita in parentesi autore e data, si trova al termine di un capitolo dedicato all’argomento del volume: Kettenmann & Ransom, Neuroglia, pp. 443-456, Oxford University Press, New York 2013.